新型冠状病毒感染后综合征

• 定义
  • WHO：新型冠状病毒感染后引起患者身体不适＞3个月，至少2个月不能用其他疾病及病因导致来解释的并发症
  • 美国疾控中心：SARS - CoV - 2感染后的康复患者，4周后或更长时间出现的一系列新的、复发的、持续性的健康问题
• 心血管症状原因：微血管和大血管内皮功能障碍、凝血障碍和微血栓

长新冠静脉血栓形成情况

• 发生率：11.2％ - 18.7％的长新冠患者存在血液高凝状态，老年长新冠患者有3.4％ - 5.1％发生静脉血栓形成
• 危害：导致多种心血管疾病高发，让患者死亡率上升，有迁延不愈的心血管系统症状
• 相关因素：与新冠病毒感染导致的炎症反应有关，有基础疾病患者更易发生

长新冠静脉血栓形成的机制

• 病毒与受体结合：SARS - CoV - 2与ACE2受体结合进入宿主细胞，导致全身多部位小血管内皮细胞脱落等
• 炎症因子刺激：IL - 6、IL - 10等炎症因子刺激血管内皮细胞损伤及血液高凝
• 其他因素：慢性基础疾病合并病毒感染、长时间缺氧损伤血管内皮细胞
• 机制：尚不完全明确

长新冠静脉血栓形成的诊断

• 临床症状：病毒感染后4周，持续出现心悸、胸闷等不典型症状，偶见咳嗽等
• 辅助检查
  • 实验室检查
    • D - 2聚体：D - 2聚体>5mg/L对VT有参考价值，<5mg/L可排除急性或活动性血栓形成
    • 凝血功能检查：FDP≥10mg/L对诊断VT有临床意义
  • 血管造影：能显示血栓部位，但有一定限制，相关检查提示血栓形成可诊断VT
  • 超声检查：可发现血栓，心脏超声可见附壁血栓等有助于诊断
  • 心电图及动态心电图：心电图敏感性高、特异性低，动态心电图部分表现对诊断有参考意义
  • 核磁共振：诊断VT准确性小，临床应用范围有限
• 诊断标准：符合任意3点或（3）、（4）可诊断，包括排除其他原因、FDP异常、D - 2聚体升高、超声显示血栓、血管造影等显示血栓、心电图异常

长新冠静脉血栓形成的治疗

• 抗凝治疗
  • 指征：无基础疾病伴D - 2聚体升高、D - 2聚体正常但有高危因素、有基础疾病需抗凝、超声发现下肢深静脉血栓
  • 停止建议：轻症患者抗凝不超3 - 5d，有基础疾病患者不超7 - 10d，呼吸功能衰竭伴插管等患者FDP和D - 2聚体恢复正常后尝试停止，有基础抗凝患者按情况处理，高危或重症患者评估是否长期抗凝
• 溶栓治疗：大部分患者不需要，部分发生肺栓塞等患者参照国内相应溶栓办法治疗
• 治疗难题：如何预防长新冠VT、降低死亡率
• 治疗措施：综合评判病情，注重合并症治疗及护理，加强抗炎及抗病毒治疗，及时改善血液高凝状态，抗凝有一定作用
• 未来展望：专家组将根据研究成果及临床疗效修正共识，期待更好治疗方法改善患者预后

抗血栓药物的选择

抗凝药物

• 低分子量肝素：抑制凝血因子Xa作用强，出血倾向小，皮下注射优点多，适用于多种疾病；一般每日用量为184 - 200AXalU／kg，分2次给予（92 - 100AXalU／kg bid），每12h给药一次，持续10d；不能用于肌肉注射；硬膜外麻醉方式者术前2 - 4h慎用；治疗前应进行血小板计数，在用药初1个月内检测血小板计数
• 磺达肝素：人工合成戊糖，抑制Xa，半衰期长等，按情况用药，肾功能不全者慎用或禁用；预防用药2.5mg，1次／d；治疗剂量7.5mg，1次／d；内生肌酐清除率15mL／min时慎用，＜30mL／min时禁用
• 维生素K拮抗剂：抑制维生素K再利用或竞争拮抗，口服有效但奏效慢，华法林应用广，注意早期合用肝素及副作用处理；华法林首剂剂量为7.5 - 10mg／d，5d后可获得稳定的抗凝作用，其后2.5 - 5mg／d，INR维持在2.0 - 3左右；监测INR
• 直接凝血酶抑制剂：水蛭素类和非水蛭素类，适用于特定患者，肾功能不全者禁用达比加群酯；阿加曲班1次1支（10mg），2支／d（20mg），每次用输液稀释后，进行2 - 3h的静脉滴注；有严重肝功能障碍的患者慎用；用时应严格检测凝血功能；达比加群每日口服300mg，即每次150mg（75mg胶囊2粒），2次／d；避免与影响肝脏代谢的药物合用，严重肾功能不全患者禁用
• Xa直接抑制剂：利伐沙班口服固定剂量无需监测，注意影响疗效和敏感性的因素；常规预防剂量10mg，1次／d；治疗剂量20 - 30mg／d，一般维持3 - 12个月；肝功能损害患者不推荐使用；需要快速逆转达比加群的抗凝效应时，可使用依达赛珠单抗注射液

溶栓药物

• 第一代溶栓药物（非纤维蛋白特异性溶栓药）
  • 链激酶（SK）：间接激活纤溶酶原，有过敏现象，按不同病症给药；150万IU溶解于5％葡萄糖100mL，静脉滴注1h；发病12小时内开始治疗；用链激酶后5d至12个月内不能用重组链激酶
  • 尿激酶（UK）：直接激活纤溶酶原，无抗原性等，按不同病症给药；肺栓塞初次剂量4400单位／kg，生理盐水或5％葡萄糖溶液配制，90mL／h在10min内滴完，其后4400单位／h速度，连续静脉滴注2h或12h；心肌梗死按6000单位／min冠状动脉内连续滴注2h，滴注前应先行静脉给予肝素2500 - 10000单位，也可200 - 300万单位配制后静脉滴注，45 - 90min滴完；应用前应测定红细胞压积、血小板记致、凝血酶时间、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间，TT和APTT应小于2倍延长的范围内
• 第二代溶栓药物
  • 重组组织纤溶酶原激活物（rt - PA）：选择性激活血凝块纤溶酶原，无抗原性等，与其他药联用疗效好；急性心梗发生6h以内采取90min加速给药法；发生6 - 12h以内采取3h给药法；监测出血风险；年龄80岁以上，严重脑卒中及血糖基础值小于50mg／dL或大于400mg／dL的患者禁用
  • 单链尿激酶型纤溶酶原激活剂（rscu - PA）：半衰期短，仅小规模应用；急性ST段抬高性心肌梗死治疗，一次用量50mg。先将20mg（4支）注射用重组人尿激酶原用10mL生理盐水溶解后，3min内静脉推注完毕，其余30mg（6支）溶于90mL生理盐水，30min内静脉滴注完毕；联合使用肝素者，应注意肝素剂量，监测APTT值，APTT控制在肝素给药前的1.5 - 2.5倍
  • 乙酰纤溶酶原 - 链激酶激活剂复合物：选择性长效SK制剂，可提高纤溶效果，有缺点，按剂量给药
• 第三代溶栓药物：正在开发，目的是提高选择性和延长半衰期

抗血小板聚集的药物

• 阿司匹林
  • 作用机制：不可逆抑制环氧化酶1和环氧化酶2，阻断TXA合成
  • 用法用量：小剂量50 - 100mg／d，个别300mg／d
  • 注意事项：监测出血风险，肝肾功能
• 氯吡格雷
  • 作用机制：选择性抑制ADP与其血小板受体结合及糖蛋白GPDb／DIa复合物活化
  • 用法用量：75mg／d
  • 注意事项：监测出血风险，注意与其他抗血小板药物相互作用
• 双嘧达莫
  • 作用机制：抑制ADP诱导的血小板聚集，增高血小板CAMP，增强动脉壁合成前列环素，促进NO释放
  • 用法用量：口服25 - 50mg，3次／d，或200 - 400mg／d加生理盐水或5％葡萄糖滴注
  • 注意事项：与抗凝剂等合用时注意出血倾向
• 血小板膜糖蛋白IIb／IIIa受体抑制剂
  • 阿昔单抗
    • 作用机制：封闭纤维蛋白原受体，抑制血小板黏附和聚集
    • 用法用量：0.25mg/kg静脉推注，之后10mcg／min静脉输注12h（研究中用法）
    • 注意事项：监测出血风险，避免在出血性疾病患者中使用
  • 替罗非班
    • 用法用量：与肝素联用由静脉输注，起始推注剂量为10mg／kg，3min内完成，而后以0.15mg／（kg·min）的速率维持滴注，维持持续36h
    • 注意事项：监测出血风险，恶性高血压、重度肝衰竭患者禁用